库欣综合征
认识本病的基本概念和病因分类。
认识皮质醇分泌过多所引起的临床症状和体征。
明确本病实验室检查的要点。
明确本病的诊断步骤和治疗原则。
一、概念
皮质醇增多症又称Cushing’s综合征，是肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素所致。临床表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、皮肤紫纹、痤疮、高血压和骨质疏松等
糖皮质激素的生理作用
➢ 糖代谢
——抑制葡萄糖的利用促进肝糖异生，拮抗胰岛素，抑制糖的利用
➢ 蛋白质代谢
——促进肝外组织特别是肌肉组织的蛋白质分解。
➢ 脂肪代谢
——促进脂肪分解与合成。
➢ 弱贮钠排钾
➢ 降低肾小球入球血管阻力，增加肾小球血流量，利于水的排出，水负荷快速排出。
➢ 促进红细胞、血小板、中性粒细胞数量增加，淋巴细胞减少。
二、病因学分类
ACTH依赖性Cushing综合征
垂体或垂体以外的组织分泌过量ACTH，双侧肾上腺皮质增生并分泌过量皮质醇，皮质醇的分泌过多是继发的 （Cushing 病，异位ACTH综合征）
病因、发病机制和病理特点
Cushing 病
最常见，约占70％，女>男，
⑴垂体ACTH腺瘤：多为微腺瘤，仅10%～20%为大腺瘤。手术摘除腺瘤，多可治愈，少数复发。ACTH腺瘤并非完全自主性，大剂量DXM可抑制。极个别的垂体ACTH瘤为恶性腺癌，可向远处转移
⑵垂体ACTH细胞增生：可为弥漫性、簇状或形成多个结节，可在增生的基础上形成腺瘤。
增生的原因可能有：下丘脑CRH分泌过多；异位CRH分泌肿瘤等引起
异位ACTH综合征
<10%,垂体以外的肿瘤分泌ACTH而发病。肺癌(约50％)，胸腺瘤、胰岛肿瘤、支气管类癌、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤等，临床分为：
⑴缓慢发展型，原发肿瘤恶性度低(隐性)，常有典型的库欣综合征表现
⑵迅速进展型，原发肿瘤恶性度高(显性)，病情进展快、常无典型的库欣综合征表现，而表现为消瘦、乏力、食减、低钾，高血压，色素沉着，糖尿病等
ACTH非依赖性Cushing综合征
指肾上腺皮质肿瘤性生长，自主地分泌过量皮质醇（肾上腺皮质腺瘤和腺癌、不依赖ACTH的肾上腺皮质结节样增生）
病因、发病机制和病理特点
肾上腺皮质肿瘤
——自主性分泌皮质醇，CRH及ACTH细胞处于抑制状态，瘤外肾上腺组织呈萎缩状态
⑴ 皮质腺瘤15-20％，男性较多，直径2-4cm，重10～40g，园形或椭园形，有完整包膜。腺瘤多为单个，两侧机率相等
(2) 腺癌5%，病重，进展快，直径6～10cm以上，多>100g，形状不规则，分叶状，常出血、坏死及囊性变，与临近脏器粘连或广泛浸润，可早期转移 （症状重）
肾上腺皮质结节样增生
1、肾上腺小结节性增生：
原发性色素沉着结节性肾上腺病：又称Meador综合征，双侧肾上腺小结节性增生，青少年发病，常为家族性。肾上腺皮质总重量不大，有多个小结节。皮质醇分泌过量，大剂量地塞米松不能将其抑制，血ACTH不高。病因不清，可能 与遗传、自身免疫有关
Carney综合征：原发性色素结节性肾上腺皮质增生，染色体2p11突变，皮肤、乳腺、心房黏液瘤 睾丸、垂体肿瘤，外周神经鞘瘤，皮肤多发性斑点色素沉着
2、肾上腺皮质大结节样增生(腺瘤样增生)
为双侧性，体积可大于腺瘤，多个结节融合在一起。病因不清，可能系肾上腺皮质在增生的基础上形成结节，起因于ACTH过量分泌。结节有自主性，垂体ACTH被抑制，外源性糖皮质激素难以抑制其皮质醇分泌
长期用糖皮质激素或酒精饮料可引起类似库欣综合征表现，称为类库欣综合征
（不被大剂量地塞米松抑制）
三、病理生理与临床表现
1、脂代谢障碍
向心性肥胖，面如满月，红润多脂，颈部水牛背、锁骨上窝脂肪垫，悬垂腹，四肢相对瘦细。少数呈均匀性肥胖，尤其儿童。
• 向心性肥胖的原因：
皮质醇促进脂肪分解，抑制脂肪合成——四肢(对皮质醇敏感)脂肪分解，皮下脂肪减少，加之肌肉萎缩——四肢瘦细；
皮质醇抑制葡萄糖利用，促进糖异生使血糖增高——胰岛素分泌增加——促进脂肪合成——面部和躯干(对胰岛素敏感)脂肪合成占优，形成肥胖
2、糖代谢紊乱
拮抗胰岛素，抑制糖利用，促进糖异生，使血糖升高，半数患者糖耐量减低，20％的患者类固醇性糖尿病。皮质醇增多症控制后，糖耐量可恢复正常
3、蛋白质代谢障碍
蛋白质分解加速，合成减少，机体负氮平衡——肌肉萎缩无力；皮肤菲薄、毛细血管脆性增加——瘀斑，皮下弹力纤维断裂，微血管扩张——皮肤紫纹；骨质疏松——病理性骨折 (肋骨和胸椎好发)；伤口不易愈合
4、高血压和低血钾
➢ 皮质醇潴钠排钾是高血压低血钾的主要原因，有时脱氧皮质酮及皮质酮等弱盐皮质激素分泌增加，使机体总钠量显著增加，血容量扩张，血压上升并有轻度水肿。
➢ 尿钾排量增加，致低血钾和高尿钾，氢钾交换及氢离子的排泄增加致碱中毒
➢ 高血压程度与病情轻重、病程长短成正比，一般低血钾和碱中毒的程度较轻，明显低钾低氯性碱中毒，常提示肾上腺癌、重症增生或异位ACTH综合征
5、生长发育障碍
过量皮质醇抑制生长激素的分泌及其作用，抑制性腺发育，而严重影响生长发育。少年儿童库欣综合征患者，生长停滞，青春期延迟
6、性腺功能紊乱
高皮质醇血症直接影响性腺，并抑制下丘脑－垂体前叶促性腺激素分泌——性腺功能低下
女性：月经紊乱，继发闭经，多有不孕
男性：睾丸小而软，性征减少，性欲减退，阳萎及前列腺缩小，而背部及四肢体毛却增多
肾上腺弱雄激素分泌增加——病人多毛、皮脂增多、痤疮，女子男性化(肾上腺皮质腺瘤除外)
7、精神症状
约2/3病人有精神症状，一般较轻，表现为欣快感、失眠、注意力不集中、情绪不稳定、烦躁易怒、焦虑、抑郁等。重者可出现类偏狂、精神分裂症或忧郁症等
8、对感染的抵抗力减弱
由于免疫力低下，易有各种感染，如皮肤毛囊炎、牙周炎、泌尿系感染、甲癣乃至体癣等。患者感染往往不易控制，易发展为败血症和毒血症
9、高尿钙和肾结石
骨钙动员，大量钙离子进入血液后从尿中排出，尿钙增高，易出现泌尿系统结石
10、其他
皮质醇可刺激骨髓——红细胞生成增多——多血质及中性粒细胞增多。皮质醇可使嗜酸粒细胞脱粒变性，增殖周期延长，嗜酸粒细胞减少，单核和淋巴细胞也减少。少数病人可并发消化性溃疡，消化道出血等
库欣综合征临床表现相似，以下特点可见于不同病因：
➢ 迅速进展型异位ACTH综合征，常于典型库欣综合征出现之前即死亡，易于漏诊。
➢ 肾上腺皮质腺癌有典型临床表现，但雄激素水平高，女性可出现显著男性化。
➢ 少数患者皮质醇水平及临床表现时轻时重，时好时坏，呈周期性改变，称为周期性库欣综合征，原因不清
四、诊断和鉴别诊断
诊断分二步：
⑴确定是否为库欣综合征；
⑵明确为何种库欣综合征
典型临床表现为诊断提供重要线索
部分病人表现不典型，需与单纯性肥胖、高血压、糖尿病、多囊卵巢综合征等相鉴别
典型表现者，应除外长期应用糖皮质激素或饮酒精饮料引起的类库欣综合征
1.确定疾病诊断
主要依典型的临床症状和体征，如向心性肥胖、紫纹、毛发增多、性功能障碍、疲乏等，加上尿17羟皮质类固醇排出量显著增高，小剂量地塞米松抑制试验不能被抑制，血皮质醇水平失去昼夜变化节律即可确诊为皮质醇增多症。早期轻型的病例应与单纯性肥胖相鉴别。
2.病因诊断
即区别是由肾上腺皮质腺瘤、腺癌、垂体肿瘤引起的皮质增生、非垂体肿瘤或异源性ACTH分泌肿瘤引起的皮质增生。
3.定位诊断
主要是肾上腺皮质肿瘤的定位，以利手术切除。但定位的同时，也常解决了病因诊断。
确定库欣综合征的实验室检查：
⑴血浆皮质醇测定：可有血浆皮质醇增高和昼夜节律消失，后者更有意义
⑵24小时尿游离皮质醇测定(UFC)，对诊断有较大价值；24小时尿17-羟皮质类固醇(17-OHCS)测定意义与UFC相似
生化检查
1.尿游离皮质醇(UFC)
最有用的最初检查方法
结果的判定
正常：20－90ug/dl
Cushing > 150ug/dl
推荐至少测定2次尿或唾液皮质醇提高可信度
因为大多数儿童患者的体重接近成人体重(>45 kg)，故成人的24hUFC的正常范围也适用于儿童患者
饮水量过多(≥5 L／d)、任何增加皮质醇分泌的生理或病理状态都会使UFC升高而出现假阳性结果
在中、重度肾功能不全患者，GFR<60 ml／min时可出现UFC明显降低的假阴性结果
2.午夜唾液皮质醇测定
用被动流涎法使唾液流进塑料管，或在口腔内放置一个棉塞(salivette)让患者咀嚼1～2 min后再采集唾液，建议使用后一方法
唾液在室温或冷藏后仍能稳定数周，采集唾液前要避免吸烟。为了避免应激状态，应在安静状态下采集唾液
因唾液中只存在游离状态的皮质醇，并与血中游离皮质醇浓度平行，且不受唾液流率的影响，故唾液皮质醇水平的昼夜节律改变和午夜皮质醇低谷消失是库欣综合征患者较稳定的生化改变
3.昼夜节律消失
是Cushing综合征的特征
午夜(sleeping)血F更有意义
库欣综合征病因诊断的实验室检查：
⑴小剂量地塞米松抑制试验：为确诊所必需（过夜法和经典）
⑵大剂量地塞米松抑制试验：80％的库欣病患者服药第二日UFC可抑制到对照日的50％以下，肾上腺肿瘤一般不被抑制，异位ACTH综合征病人大多数不被抑制，支气管类癌例外
⑶血ACTH测定：肾上腺皮质肿瘤血ACTH水平低于正常；库欣病及异位ACTH综合征者血ACTH水平有不同程度的升高
午夜1mg DX抑制试验(DST)
最常用的排除性筛查方法
正常<5ug/dl；Cushing > 10 ug/dl；>50%
需要2天时间，第1天晨8：00取血(对照)后，于次日0.00口服地塞米松1 mg，晨8：00再次取血(服药后)，标本保存待测定血清皮质醇水平。
夜DST是一项简单的检查。可以在门诊进行。但需保证患者按时服药。目前在不同研究中心常采用不同剂量地塞米松，但服用更高剂量的地塞米松(1.5或2 mg)并未显著增加诊断的准确性，故目前最常用1 mg地塞米松进行试验。
小剂量DX(2mg)抑制试验
先留24小时尿和血F作为对照
DX 0.5mg q6h 或0.75 mg q8h X 2天
每天测 24h UFC和血F
正常：抑制率 > 50%
库欣：抑制率 < 50%
大剂量DX(8mg)抑制试验
先留24小时尿和血F作为对照
DX 2mg q6h X 2天
每天测 24h UFC和血F
垂体性：抑制率 > 50%
肾上腺性和异位病变：抑制率 < 50%,
鉴别诊断
➢ 肥胖症：可有高血压、IGT、月经少或闭经等，紫纹较细，小剂量DXM可抑制，节律正常
➢ 酗酒并有肝损害者——假性Cushing综合征，戒酒一周，生化异常即恢复
➢ 抑郁症可有生化改变，但无临床表现
影像学检查
➢ 蝶鞍侧位X-ray，
➢ 垂体CT、MRI
➢ 腹部B超，
➢ 肾上腺CT
➢ 131I－胆固醇肾上腺扫描
其他检查
- 胸部X线作为常规
- 胸椎、腰椎、骨盆、肋骨可见骨质疏松，甚至骨折
- 静脉插管分段取血测ACTH
- 视力、视野检查
五、治疗
库欣病
⑴经蝶窦垂体微腺瘤切除术，首选，多可治愈，复发者可再次手术或选用其他治疗方法。本法创伤小，并发症较少
⑵肾上腺切除术，为经典方法。早期国外多采用双侧肾上腺全切术，我国多采用一侧肾上腺全切，另一侧肾上腺大部分切除。缺点：术后肾上腺皮质功能低下或库欣病复发，部分病人发生Nelson’s综合征 （见于增生）
⑶垂体放射治疗，为辅助治疗。儿童可以首选，缺点：垂体功能不全
肾上腺手术后行垂体放疗，可提高缓解率及较少Nelson’s综合征的发生
⑷大腺瘤：开颅，经额手术
⑸PRL升高者，可试行溴隐亭等药物治疗
⑹无效者，药物化疗或肾上腺全切后替代治疗
肾上腺皮质腺瘤
手术切除腺瘤，可治愈。术后需补充小剂量糖皮质激素，半年至一年内逐渐减量至停药
肾上腺皮质腺癌
尽可能早期手术，未能根治或已有转移者药物治疗，减少肾上腺皮质激素的产生，药物首选 O,P-DDD（米托坦）
异位ACTH综合征
治疗原发癌瘤，手术、放疗或化疗。如能根治，可治愈；不能根治，用肾上腺皮质激素合成阻滞药或手术切除肾上腺，以缓解高皮质血症
不依赖ACTH的双侧肾上腺增生
双侧肾上腺切除术，术后激素替代治疗
药物治疗
亦为辅助治疗。用于手术前准备、术后疗效不满意时暂时缓解病情
药物有两类，一类针对肾上腺皮质，抑制皮质醇合成中的若干酶而减少皮质醇的合成，主要有：
双氯苯三氯乙烷(米托坦，O,P-DDD):对肾上腺皮质细胞有直接破坏作用，可使肾上腺束状带及网状带萎缩、出血、细胞坏死，作用持久。每日6～10g，分3～4次服，开始可每日 2～6克，分次服。副作用有胃肠道反应，头晕、头痛、皮疹等